Ný og gömul gigtarlyf. Áhætta og ávinningur bólgudempandi lyfjameðferðar

Inngangur

Sumarið 2003 var mikil umræða í fjölmiðlum um ný og gömul gigtarlyf sem einkum fór í þann farveg að nýju lyfin væru ofnotuð en þau eru allt að fjórum sinnum dýrari en gömlu lyfin. Í tilefni af þessari umræðu skrifaði annar höfundur þessarar greinar yfirlitsgrein í nóvemberhefti Læknablaðsins þar sem gerð var úttekt á kostum og göllum nýrra og gamalla gigtarlyfja, kostnaði og ávinningi. Nú á vormánuðum hefur Heilbrigðis- og tryggingamálaráðuneytið haft til umræðu að takmarka greiðsluþátttöku við notkun þessarra nýju gigtarlyfja og hefur því þessi umræða vaknað á ný.

Grein þessi byggist á fyrrnefndri grein er birtist í Læknablaðinu og verður hér eingöngu fjallað um bólgudempandi gigtarlyf, en ekki um ónæmisbælingu sem oft þarf að beita gegn langvinnum gigtsjúkdómum. Ekki verður heldur fjallað um aðrar aðferðir til verkjastillingar eins og nálarstungur og sjúkraþjálfun.

Dagskammtar lyfja

Heildarnotkun lyfja er metin með því að skilgreina dagskammta (DDD), þ.e. hve margir einstaklingar af hverjum 1000 íbúum nota ákveðin lyf og er þá byggt á sölutölum. Dagskammtar fyrir þessi nýju gigtarlyf eru 18 hér á landi, en talan er lægri á hinum Norðurlöndunum eða 7-8. Þá eru dagskammtar fyrir eldri gigtarlyfin (NSAID) einnig hærri hér á landi en í flestum hinna Norðurlandanna (sjá mynd I). Algengustu verkjalyfjaflokkar 

1. Paracetamol er ekki eiginlegt gigtarlyf, en það er hita- og verkjastillandi og nýtist mörgum slitgigtarsjúklingum.
   
2. Aspirin (magnyl) er ekki verkjastillandi nema í mjög stórum skömmtum, en veldur þá umtalsverðum aukaverkunum og er því lítið notað gegn gigtarverkjum. Hinsvegar er aspirin kjörlyf fyrir blóðþynningu og mikið notað af hjartasjúklingum.
   
3. Opioid lyf eins og morfin og contalgin eru einungis notuð fyrir svæsna verki. Þau eru ekki bólgustillandi og nýtast því ekki sem skildi til þess að dempa gigtarverki.
   
4. Coxíblyf er skammstöfum fyrir nýju gigtarlyfin og eru fjögur lyf úr þessum flokki á markaði á Íslandi (Arcoxia, Bextra, Vioxx og Celebra).
   
5. Salílyf er notað sem samheiti fyrir gömlu gigtarlyfin (naproxen, diclofenac, ibufen - oft skammstafað NSAID), en þau eru bæði verkja- og bólgustillandi og hafa verið undirstaða lyfjameðferðar við bólgu, stirðleika og verkjum þar til coxíblyfin komu á markað.
   

Flokkun og heiti

Gömlu gigtarlyfin eru nefnd á ensku "Non Steroid Anti Inflammatory Drugs" (NSAID). Frumlyfið í þessum lyfjaflokki er aspirin og hefur lyfjaflokkurinn verðið nefndur salílyf hér á landi. Rannsóknarvinna á sjöunda áratugnum leiddi í ljós að verkun salílyfja byggist á því að hamla verkun efnahvatans cyclooxygenasa, sem stuðlar af framleiðslu prostaglandins. Prostglandin eru framleidd á bólgusvæðum og valda sársauka, en þau eru líka nauðsynleg fyrir mörg líffæri. Síðar uppgötvaðist að cyclooxygenasinn voru tveir og hafa þeir verið nefndir COX-1 og COX-2. Salílyfin hamla verkun beggja hvatanna, en nýju gigtarlyfin hamla fyrst og fremst COX-2 hvatann og hafa því verið nefnd COX-2 hemlar eða coxíb-lyf.

Verkunarmáti salí- og Coxíblyfja

Á mynd 2 er sýnt hvernig salílyf og coxíblyf grípa inn i framleiðslu prostaglandína, sem gegna lykilhlutverki í eðlilegri lífeðlisfræði margra líffæra, en einnig við bólguviðbrögð. Prostaglandínin eru framleidd úr arakítón sýru sem er í öllum frumum og er brotin niður af cyclooxygenasa. COX hvatarnir hafa það hlutverk að framleiða prostaglandin, en þau virka á mjög mismunandi hátt og mismikið í hinum ýmsu líffærum. COX-1 hvatinn er sívirkur og framleiðir prostaglandin sem sjá meðal annars um eðlilega starfsemi maga, nýrna og blóðflagna. COX-2 hvatinn er til staðar í flestum vefjum líkamans, en er óvirkur nema við bólguviðbrögð. Samkvæmt þessu þarf aðeins að hamla COX-2 hvatann til að verkja- og bólgustilla, en aukaverkanir stafa aðallega af hemlun á COX-1 hvatann. Þessi mynd er þó einföldun á mun flóknari stöðu. Eins og sýnt er í mynd 2 þá eru coxíblyfin ekki alveg sértæk fyrir COX-2 heldur blokka þau einnig COX-1, þó það sé mun minna en salílyfin gera.

Aukaverkanir salílyfja

Aukaverkanir eru margar og tengjast fyrst og fremst hömlun á COX-1 hvatanum, sem kemur mest niður á starfsemi meltingarfæra, nýrna og blóðflagna. Hér að neðan verður gerð grein fyrir helstu aukaverkunum.

Aukaverkanir á meltingarfæri

Aukaverkanir geta komið fram í öllum meltingarvegi en mest mæðir þó á maganum vegna þess að þar verður þéttni lyfjanna mest og einnig vegna þess að sýrustig magans veldur því að lyfin hlaðast upp inni í frumum stuðlaþekjunnar og trufla orkubúskap. Aukaverkanirnar koma fram í mörgum myndum eins og sést hér að neðan.

Meltingarfæra-aukaverkanir

• Meltingarónot - Þeir sem hafa viðkvæman maga eða undirliggjandi bakflæði geta fengið versnun á einkennum, ennfremur almenn meltingarónot og sumir fá niðurgang. Um þriðjungur þeirra sem taka lyfin fá óþægindi af þessum toga og tíundi hver sjúklingur hættir salílyfjameðferðinni vegna þess.
• Sár í maga og skeifugörn, sem geta blætt eða sprungið útí kviðarhol. Greina má með magaspeglun yfirborðssár hjá fimmta hverjum einstaklingi, en flest þeirra valda engum einkennum, en hafa þýðingu sem undirrót blæðinga eða magarofs, sem verður hjá 2% þeirra sem taka salílyfin. Árlega leggjast inn um 100 sjúklingar á Landspítala háskólasjúkrahús af þessum sökum.
• Blæðingar frá neðri hluta meltingarfæra koma hjá um 1% árlega, oftast frá fyrirliggjandi meinum eins og sepum, æxlum, æðaflækjum eða ristilpokum. Blæðingin stafar mest af því að salílyfin óvirkja blóðflögurnar þannig að blóðstorknun er skert. Áætla má að árlega leggist in 50-70 sjúklingar á Landspítala háskólasjúkrahús af þessum sökum.
• Áverkar í smágirni: Það er vel þekkt að salílyf valda skemmdum í smágirni og hefur það verið mælt með óbeinum aðferðum. Nú er hægt að mynda smágirnið beint með sérstöku myndhylki sem er gleypt og berst með þarmahreyfingum í gegnum smágirnið og sendir þráðlaust myndir í móttökutæki sem fest eru á belti. Nýlega er lokið rannsókn með þessari myndatækni þar sem sjálfboðaliðar tóku diclofenac 75 mg x 2 í 14 daga. Rannsóknin sýndi að meir en helmingur þeirra fékk áverka í smágirni með rofi í slímhúð, sáramyndun eða blæðingu. Niðurstöður verða birtar í júníhefti Læknablaðsins.
• Dauðsföll af völdum salílyfja koma einkum hjá öldruðum sjúklingum með marga undirliggjandi sjúkdóma sem ekki þola aukaverkanir eins og blæðingu eða sár sem springa útí kviðarhol og valda lífhimnubólgu. Erfitt er að fá nákvæmar tölur fyrir Ísland en ætla má að 5-10 deyi árlega þar sem salílyf eru meðvirkandi. Í Bandaríkjunum deyja jafnmargir af aukaverkunum salílyfja eins og úr eyðni (AIDS).

Aukaverkanir á nýru

Það er vel þekkt að salílyf trufla saltútskilnað nýrna og geta valdið nýrnabilun, háþrýstingi, bjúg á útlimum og lungnabjúg hjá þeim sem hafa skerta hjartastarfsemi. Þessar aukaverkanir koma fyrst og fremst hjá eldri einstaklingum og þeim sem eru á lyfjameðferð vegna háþrýstings.

Aukaverkanir á blóðflögur

Salílyf upphefja samloðun blóðflagna og gera þær óhæfar að stuðla að blóðstorknun. Þetta er slæm aukaverkun hjá þeim sem hafa sár eða meinsemdir í meltingarvegi og gerir þá útsetta fyrir blæðingum. Þessi verkun hefur hinsvegar lækningagildi hjá þeim sem hafa æðasjúkdóma, en aspirin er kjörlyf hjá þeim sem hafa þrengsli í kransæðum.

Samantekt

Þessi samantekt af aukaverkunum salílyfja sýnir að þau eru stórgölluð og þörf er á að öruggari lyfum til bólgu- og verkjastillingar. Hvernig eru þá aukaverkunarmynstur coxíblyfjanna?

Aukaverkanir coxib lyfja

Coxib lyf geta haft aukaverkanir á meltingarfæri, nýru, blóðflögur og æðakerfi.

Aukaverkanir á meltingarfæri

1. Meltingaróþægindi - Sjúklingar sem taka coxíblyf fá oft magaóþægindi, en þau eru um þriðjungi fátíðari miðað við hjá þeim sem taka salílyf.
2. Sár í maga og skeifugörn, blæðingar og rof: Árleg tíðni lækkar um helming eða meir miðað við salílyf.
3. Blæðingar frá neðri hluta meltingarfæra: Tíðni lækkar um helming miðað við salílyf
4. Áverki í smágirni: Engar íslenskar rannsóknir eru til og aðeins 2-3 erlendar sem benda til að áverki af völdum celecoxíb sé fátíður.

Aukaverkanir á nýru

Nýrnabilun, hækkaður blóðþrýstingur og bjúgur eru jafntíð hjá þeim sem fá coxíb og salílyf, en tölverður munur er milli lyfja í báðum flokkum. Ein rannsókn bar saman aukaverkanir celecoxíb (Celebra) og rofecoxíb (Vioxx) hjá sjúklingum eldri en 65 ára sem voru á blóðþrýstingslækkandi lyfjum. Tíðni aukaverkana virtist lægri hjá þeim sem fengu celecoxíb. Reikna má með að 5-10% fái bjúg og 10-18% hækkun á blóðþrýstingi.

Aukaverkanir á blóðflögur

Coxíbs hafa engin áhrif á blóðflögur og á það vafalaust stóran þátt í að minnka tíðni blæðinga frá meltingarvegi.

Áhrif á æðakerfi

Stórar rannsóknir hafa gefið vísbendingar um að coxíblyf geti stuðlað að kransæðastíflu hjá þeim sem þegar eru með áhættu fyrir hjarta- og æðasjúkdómum, en þetta er þó enn óútkljáð mál. Beðið er frekari rannsókna hvað þetta varðar. Því er ástæða til að gæta varkárni í notkun coxíblyfja hjá sjúklingum með þekktan kransæðasjúkdóm.

Áhættuþættir fyrir blæðingum og rofsárum

Áhættan við að taka salílyf er fjórföld miðað við staðlaðan samanburðarhóp og áhætta fjórfaldast síðan fyrir hvern áhættuhóp. Sjúklingar með sykursýki, fyrri sögu um sár og hjarta- og æðasjúkdóma eru í 4-8 faldri áhættu (Mynd 3). Aldur skiptir einnig miklu máli. Áhætta er fimmföld fyrir eldri en 70 ára og tíföld hjá eldri en 80 ára miðað við einstaklinga yngri en fimmtuga. Það er ekki mikill áhættumunur á milli einstakra salílyfja, en Ibuprofen kemur þó best út. Skammtastærð skiptir miklu máli og það er hægt að minnka áhættu með að hafa lyfjagjöfina ekki samfellda. Áhrif skammta kemur vel fram hjá aspirini en fyrir 150 mg skammt er áhættan tvöföld, en við 300 mg er hún sexföld.

Áhrif salí- og coxíblyfja á æxli 

Fjöldi rannsókna hefur sýnt að salílyf hindra vöxt eða tefja fyrir vexti í forstigum æxla í ristli (sepum) og þau seinka einnig vexti í fullþroska æxlum. Rannsóknir þessar sýna tæplega helmings minnkun á sepamyndun. Ekki er að fullu ljóst á hverju þessi verkun byggist, en hömlun á COX-2 virkni er líklegasta skýringin. Hafa þarf í huga að aukaverkanir af völdum salílyfja koma til frádráttar á þeim árangri sem næst við fyrirbyggingu æxla og hefur því þessi meðferð verið á tilraunastigi. Hinsvegar eru miklar vonir bundnar við að coxíblyfin hafi mikið notagildi á þessu sviði í framtíðinni.

Virkni salí- og coxíbslyfja til verkja- og bólgustillingar

Margar rannsóknir hafa sýnt að coxíblyfin eru jafnvirk og salílyfin til bólgu- og verkjastillingar. Hagstæðasti meðferðarárangur miðað við aukaverkunaráhættu fæst af 200 mg af Celebra og 25 mg af Vioxx, en óverulegur ávinninngur fékkst fyrir hærri skammta.

Meðferð á gigtarlyfjatengdum vandamálum frá meltingarfærum

Eins og fram kemur fyrr í þessari grein þá eru vandamálin frá meltingarfærum margvísleg, en blæðingar og rofsár eru taldar veigamestu aukaverkanirnar og síðan sár í maga og skeifugörn. Meðferðin felst í að græða sárin og þannig fyrirbyggja alvarlegri aukaverkanir.

Græðsla sára orsökuð af salílyfjum

Meginaðferðin er að nota sýrulækkandi lyf og til að ná fullri virkni þarf að nota sýrudælublokka (proton pump inhibitors, PPI). Skeifugarnarsár gróa á fjórum vikum og magasár á átta vikum ef salílyf eru gefin jafnframt, en ef salílyfjagjöf er hætt þá gróa sárin fyrr.

Fyrirbygging sára

Það eru þrjár leiðir til að fyrirbyggja eða minnka áhættu á sárum við notkun salílyfja; að gefa PPI lyf ásamt salílyfjunum, nota Arthrotec (inniheldur salílyfið diklófenak og magalyfið misopróstól) eða gefa coxíblyf í stað salílyfja. Vegna hins mikla fjölda sem notar salílyf er ekki mögulegt (né heldur þörf á) að gefa öllum verndandi magalyf, eða gefa öllum coxíblyf. Taka þarf tillit til þess að að coxíblyf kosta 3-4 sinnum meir en salílyf ein sér. Hinsvegar er dýrast að nota PPI lyf til viðbótar við salílyf.

Áhættumat og val á lyfjum

Á mynd 4 er sýnt hvernig unnt er að nota áhættumat er verið er að ákveða meðferð. Neðst á myndinni er rammi með NNT tölu sem sýnir þann fjölda sem þarf að meðhöndla til að bjarga einum (Number Needed to Treat) fyrir hvern áættuflokk. Aðalboðskapurinn í myndinni er að sjúklingar yngri en 65 ára með engan áhættuþátt ættu að fá salílyf sem fyrsta lyf, en sjúklingar eldri en 65 ára með fleiri en einn áhættuþátt ættu aldrei að fá salílyf ein og sér. Þar á milli eru sjúklingar sem þurfa einstaklingsbundið meðferðarval.

Allir sjúklingar sem eru eldri en 65 ára með fleiri en einn áhættuþátt og sérstaklega ef þeir hafa hjarta- og æðasjúkdóm og eru á blóðþynningu, ættu að fá coxíblyf eða PPI lyf með salílyfi.

Val á lyfjum

Fyrirbygging blæðinga frá efri meltingarvegi er aðeins einn af mörgum þáttum sem þarf að taka tillit til við val á lyfjum. Margir þola ekki salílyf vegna aukaverkana frá meltingarfærum, syfju, bjúgs eða háþrýstings (o.fl). Í slíkum tilfellum má reyna að skipta yfir í coxíblyf eða gefa PPI lyf eftir því sem við á og sama gildir einnig ef coxíblyf þolast illa.

Hagkvæmni

Í þessari grein verður ekki reynt að leggja mat á kostnað vegna aukaverkana salílyfja, en hann fellst í raski og óþægindum vegna innlagna á sjúkrahús, skertum lífsgæðum og vinnutapi og jafnvel dauðsföllum. Björgunartala, þ.e. hve marga þarf að meðhöndla til að bjarga einum frá magablæðingu, hefur verið reiknuð út fyrir coxíblyfin og spannar talan átta til 1000 einstaklinga, allt eftir áhættu hvers og eins. Björgunarkostnaðurinn hleypur því á stóru bili, eða frá um 400 þúsund til 50 milljónir. Í nóvembergrein Læknablaðsins er gerð ítarleg grein fyrir hagkvæmnisútreikningi þessum.

Umræða

Coxíblyf eru mikilvægur áfangi í þróun öruggari lyfja til verkja- og bólgustillingar og meðferðarannsóknir sýna að þau eru jafnvirk og salílyfin. Aukaverkanir þeirra eru þó ekki enn fullkannaðar og rannsóknir eftir markaðssetningu eru stutt á veg komnar. Þar að auki eru þau fjórfalt dýrari en salílyf. Það er því full ástæða til að nota þau með gát og að hafa staðgóða þekkingu á kostum þeirra og göllum. Coxíblyf hafa ótvíræða kosti umfram salílyf varðandi sár, blæðingar og rofsár á meltingarvegi. Meltuóþægindin vegna salílyfja hafa verið vanmetin og þau virðast aðeins að hluta tengjast sárum í maga en fáar rannsóknir hafa skoðað þann þátt sérstaklega. Coxíblyfin virðast hafa fátíðari aukaverkanir af þessu tagi en salílyfin. Rannsóknir á smágirni eru skammt á veg komnar en flest bendir til að coxíblyfin hafi þar umtalsverða kosti umfram eldri lyfin.

Skásta lyfið

Rannsóknir sem endanlega sanna öryggi coxíblyfjanna hjá hjartasjúklingum vantar enn og því öruggara að fara varlega í að ávísa þeim hjá þessum hópi. Ekki er heldur ráðlegt að gefa þessum sjúklingum Coxíba og aspirín saman, en þá er ávinningurinn varðandi meltingarfæri alveg upphafinn af asperíninu. Sennilega er Naproxen skásta lyfið fyrir þennan hóp og þá jafnvel með magavörn. Aukaverkanir á nýru og blóðþrýsting eru jafntíðar af völdum rofecoxíb og salílyfja, en celecoxíb virðist hafa færri aukaverkanir af þessu tagi.

Fjárhagsleg hagkvæmni

Ef eingöngu er tekið mið af fjárhagslegri hagkvæmni þess að fyrirbyggja alvarlegar aukaverkanir frá meltingarfærum þá er ljóst að coxíblyfin eiga ekki að vera fyrsta val nema fyrir sjúklinga með mikla áhættu. Það eru hinsvegar fleiri þættir sem koma til álita þegar lyf eru valin og þar vegur þyngst að margir sjúklingar virðast þola coxíblyfin betur en salílyfin, en erfitt er að setja verðmiða á þennan þátt.

Aukning í lyfjanotkun

Í upphafi þessarar greinar var getið um þá miklu aukningu sem hefur orðið í notkun bæði coxíblyfja og salílyfja á seinustu tveimur árum. Eftir þá faglegu úttekt sem reynt er að gera í þessari grein virðast gildar forsendur fyrir notkun á coxíblyfjum hjá sjúklingum með aukna áhættu á magafylgikvillum eins sýnt er í mynd 2 og hjá þeim sem hafa mikil meltingaróþægindi af völdum salílyfja. Það er athyglisvert að bæði Danir og Svíar nota mun meira af paracetamoli en Íslendingar, en þeim lyfjum fylgir ekki aukin áhætta frá meltingarfærum og ekki truflun á blóðþrýstingi eða storkujafnvægi. Íslenskir læknar og sjúklingar mættu kannski hugleiða meiri notkun á þessum lyfjum ásamt öðrum verkjastillandi aðgerðum sem ekki byggjast á lyfjum.

Ráðgáta

Aukningin á notkun salílyfja á seinustu tveimur árum er nokkur ráðgáta. Það má spá í nokkra þætti sem geta haft áhrif á notkun þessara lyfja. Tíundi hver sjúklingur hættir notkun salílyfja vegna aukaverkana og mun fleiri, allt að 40% í sumum rannsóknum, umbera veruleg óþægindi frá meltingarfærum til að fá verkjastillingu. Íslenskir sjúklingar eru vel upplýstir um ný lyf og það var vitað að stór hópur verkjasjúklinga, sem ekki þoldi salílyf hafði miklar væntingar um coxíblyfin. Ennfremur eru kröfur um trygga verkjastillingu sennilega að aukast og það umrót sem fylgir nýjum verkjalyfjum ýtir undir þessa þróun og hefur þá áhrif bæði á notkun coxíb- og salílyfja. Nýjungagirni íslendinga (bæði lækna og sjúklinga) er vel þekkt og það eru einnig aðrir lyfjaflokkar og margar neysluvörur sem Íslendingar nota langt umfram aðra norðurlandabúa.

Nýjar niðurstöður

Nýlegar heilsuhagfræðilegar rannsóknir eru áhugaverðar í þessu sambandi. Ein rannsókn á sambandi á milli notkunar nýrra lyfja og sjúkleika, dánartíðni og heilsutengds kostnaðar leiddi í ljós að einstaklingar sem notuðu ný lyf dóu síður og töpuðu færri vinnudögum en þeir sem notuðu eldri lyf. Markverðasta niðurstaðan var þó sú að annar heilsutengdur kostnaður var mun lægri hjá þeim er notuðu nýju lyfin og vó það upp lyfjakostnaðinn. Ef þetta reynist rétt, þá eru íslendingar á réttri leið.

Aðgát

Það þarf að taka öllum nýjum lyfjum með gát og huga að því að þau eru dýrust fyrstu árin og aukaverkanir koma ekki að fullu fram fyrr en eftir nokkur ár. Eftir stendur að íslenskir læknar þurfa að ráðleggja hverjum einstökum sjúklingi hvaða lyf henta best til verkjastillingar og til að gera það vel þarf að beita vönduðum vinnubrögðum, með nákvæmri skoðun og sjúkrasögu og jafnframt að kunna góð skil á kostum og göllum gamalla og nýrra gigtarlyfja. Flestir íslenskir sjúklingar eru vel upplýstir og geta tekið virkan þátt í vali á gigtarlyfjameðferð sinni, sérstaklega í ljósi þess að flestir þeirra greiða sjálfir stærri hluta lyfjakostnaðarins. Þá er mikilvægt að hið opinbera taki þátt í lyfjakostnaðinum meðal langveikra og þeirra sem hafa sannanlega gagnsemi á notkun þessarra nýju lyfa.

Höfundar eru Bjarni Þjóðleifsson, prófessor, yfirlæknir á lyflækningadeild og Björn Guðbjörnsson, dósent, sérfræðingur á Rannsóknarstofu í Gigtarsjúkdómum, Landspítala, háskólasjúkrahúsi.

Birt í Gigtinni árið 2004.